为指导和规范冷冻干燥技术在四川省中药（民族药）饮片干燥中的应用及质量研究，根据《中华人民共和国药品管理法》《省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》等有关要求，我局组织起草了《四川省中药饮片冷冻干燥技术指导原则（征求意见稿）》。现在官网予以公示，如有意见建议，请于3月22日前反馈我局中药标准管理办公室。

一、邮寄地址：成都市青羊区银丝街16号18楼1816号四川省药品监督管理局中药标准管理办公室；信封上注明“《四川省中药饮片冷冻干燥技术指导原则》修改意见”字样。

二、联系人：赵卫权，电话：028-86633656，邮箱：438391981@qq.com

附件：1.四川省中药饮片冷冻干燥技术指导原则（征求意见稿）

      2.《四川省中药饮片冷冻干燥技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

                            四川省药品监督管理局

                           2022年3月14日

附件1

四川省中药饮片冷冻干燥技术指导原则

（征求意见稿）

中药饮片传统干燥常采用晒干、阴干或烘干。近年来，冷冻干燥技术应用于中药饮片的干燥，呈增长的态势，如三七、天麻、枸杞等冷冻干燥饮片,已有省级地方标准发布。由于冷冻干燥应用于中药饮片干燥的历史较短，基础研究尚不充分，特别是冷冻干燥对中药饮片生物学性质、内在成分、质量稳定性等方面的影响，尚需全面深入的研究。为指导和规范冷冻干燥技术在四川省中药（民族药）饮片干燥中的应用及质量研究，加强冷冻干燥饮片的质量管理，特制订本技术指导原则。

本指导原则中的“冷冻干燥”，是指将鲜药材经过预冻后，在真空条件下加热，水分直接从冰固体升华为蒸汽而除去的干燥技术。

1、遴选的品种应有中医临床需求，其基原应当已收载于法定药品标准，种植、采收、加工等应当符合《川产道地药材全产业链管理规范及质量标准提升示范工程工作方案》相关技术原则。

2、应充分论证冷冻干燥品种的必要性和优势特色，一般选用不易干燥或采用传统干燥方法后难于切制或粉碎的药材品种。

3、应综合评估鲜药材的产地、运输、储藏等因素，优先选用四川具有资源优势的地产药材品种。

4、有产地加工特殊要求（如蒸、煮、发汗等）的品种，应按相关要求加工后再进行冷冻干燥。

1、冷冻干燥对中药饮片生物学性质、内在成分、质量稳定性等方面的影响，应进行全面研究和评估，通过详实的中药饮片冷冻干燥与传统干燥的比较研究数据，尽可能全面地反映冷冻干燥中药饮片与传统干燥饮片其关键质量属性是否基本一致的详细信息及优势特征，以证明采用冷冻干燥的必要性、科学性和合理性。

2、中药饮片冷冻干燥，较之于传统干燥工艺，具有特定的加工条件及要求，应通过研究优化工艺参数，在制法项下相对明确。

3、对于毒性药材、孕妇禁用或慎用的药材，应对其安全性进行相关研究。

立题依据应该从研究现状、标准现状、产业现状、研究目的及意义等方面，阐明制修订中药饮片冷冻干燥质量标准的必要性。

1、鲜药材的运输与贮存

鲜药材采集后，应制定产地的暂存条件和时限、从产地运输到生产厂区的运输方法、运输过程的保存条件、运输时限等管理要求。

2、鲜药材的质量标准研究

无鲜药材质量标准的品种，应制定内控质量标准。

对鲜药材进行净制、切制、冷冻干燥、灭菌等工艺研究，应确定工艺参数及相关生产设备。一般应采用同一批次鲜药材按照同一工艺连续生产3批进行验证，工艺验证的批量应与生产设备规模相适应。

1、净制工艺

常用的方法有挑选、风选、水选、筛选、剪切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞等。通过研究选择合适的净制方法，达到规定的净度要求。

2、切制工艺

根据需要切制的，一般为趁鲜切制，应该明确切片方式、厚度等关键工艺参数，特别是需要评估片型对冷冻干燥的影响。

3、冷冻干燥工艺

冷冻干燥工艺包括预冻、升华干燥及解析干燥3个阶段。预冻阶段应该明确预冻的温度、时间等关键工艺参数；升华干燥、解析干燥阶段应该明确温度、压力、时间等关键工艺参数。应提供冷冻干燥全过程的冻干曲线。

4、灭菌工艺

特殊需要对微生物限度进行控制的，应采取适宜的灭菌方式，研究确定灭菌的关键工艺参数。

采用的直接接触药品的包装材料或容器应符合药用要求，并提供相关的证明性文件、来源、质量标准、检验报告书及选用依据，必要时应进行相容性研究。

质量对比研究主要是指针对来源于同一批鲜药材，在实验室规模下，同时开展冷冻干燥和传统干燥（一般采用特定温度的烘干法），进行两者的对比研究。通过质量对比研究，应该明确冷冻干燥相对于传统干燥的优势，但又不宜出现本质性差异。

1、样品收集

至少选择10批鲜药材，每批至少1kg（贵细药材酌减）。对比研究用样品鲜药材应为同一批。

2、质量对比研究关键点

（1）性状

重点关注两种干燥方式饮片在大小、色泽、表面特征（如皱缩程度）、质地等方面的差异，除了定性的客观描述外，应获得实验研究数据。大小可测定长度、宽度、高度、厚度、直径等数据，与鲜药材比较，计算“收缩率”；色泽可通过色彩色差计或其他方式检测；质地可通过质构检测仪或其他方式检测。

（2）鉴别

重点关注两种干燥方式饮片在薄层色谱鉴别的差异，在操作过程中应采用定量点样、固定薄层色谱板等，确保实验结果的可比性。

（3）检查

重点关注两种干燥方式饮片在水分、总灰分等的差异。

（4）特征图谱/指纹图谱

按照《中国药典》四部通则0512和0521进行研究，比较主要成份色谱峰的个数，规定其相对保留时间等。对比两种干燥方式饮片的特征图谱/指纹图谱，应该具有基本一致的物质基准。

（5）含量测定

重点关注两种干燥方式饮片主要物质成分的含量差异。

1、饮片质量标准内容主要包括：名称（品规）、来源、炮制、性状、鉴别、检查、特征图谱/指纹图谱、浸出物、含量测定、性味与归经、功能与主治、用法与用量、贮藏等。

2、应开展3批次及以上经过工艺验证的样品质量标准研究。

3、鉴于冷冻干燥是一种特殊的干燥方式，名称（品规）与普通干燥饮片一致，以括号形式备注“冻干”。

4、质量标准研究具体技术要求参照《中国药典》《省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》《四川省中药饮片标准研究技术指导原则》等。

5、直接口服饮片应进行微生物限度检查，符合《中国药典》相关要求。

按照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则，通过加速试验（6个月）和长期试验（6个月）考察，确定产品的包装条件、贮藏条件及保质期。

对于“基本原则及要求”中涉及的毒性饮片、孕妇禁用或慎用的饮片，应与普通干燥饮片作为对照，按照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则规定，进行单次给药毒性、重复给药毒性研究。研究必须在通过国家药监局药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的的实验室进行。

按照质量标准正文，应用3批次经过工艺验证的样品开展自检研究。

1、申请资料纸张统一用国际标准A4 型规格，字体采用简体中文宋体，字号不小于小四号，每项资料均应有封面并单独装订。封面标明资料项目名称、申请人（盖章）、申请日期、试验单位名称（盖章）、地址、联系电话、试验负责人姓名（签字）、试验起止日期、原始资料保存地点、联系人姓名、电话（含手机）等。

2、涉及到研究过程中的原始资料提交备查，包括必要的数据、图谱、彩色照片、参考文献等。

3、送四川省药品检验研究院进行标准复核的3批样品，应与申请资料中自检报告的样品同一批号。

1、申请文件（红头）

2、资质证书复印件

包括统一社会信用代码、营业执照、药品生产许可证、医疗机构执业许可证等。

3、研究现状及立题依据

4、不构成侵权承诺书、专利情况及其权属状态说明书

5、研究及申报资料真实性承诺书

1、鲜药材研究资料

2、工艺研究资料

3、包装研究资料

4、质量对比研究资料

5、饮片质量标准草案及起草说明

6、稳定性研究资料

7、样品自检报告

1、单次给药毒性研究资料

2、重复给药毒性研究资料

1.国家药品监督管理局.中华人民共和国药品管理法.2019

2.国家药品监督管理局.省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则.2018

3.国家药典委员会.中华人民共和国药典.2020

4.国家药典委员会.国家药品标准工作手册(第四版）.2013

附件2

《四川省中药饮片冷冻干燥技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

为指导和规范冷冻干燥技术在四川省中药（含民族药）饮片干燥中的应用及质量研究，加强冷冻干燥饮片的质量管理，保障临床用药的安全、有效、质量稳定，促进产业健康发展，四川省药品监督管理局（以下简称“省药监局”）组织起草了《四川省中药冷冻干燥技术规范指导原则（征求意见稿）》。

按照省药监局行政规范性文件管理办法相关要求，2021年9月，中药标准管理办公室提出对中药冷冻干燥技术应用于中药饮片炮制进行规范，启动冷冻干燥技术规范指导原则的制定工作。

2021年9月，中药标准管理办公室组织了学术界专家、企业代表等共同讨论了冷冻干燥技术在中药饮片行业的应用状况，明确了指导原则的基本框架、基本要求等内容。并指定了指导原则的起草人和专家团队。

2021年12月，起草人撰写形成了指导原则初稿，中药标准管理办公室召开了专家会对初稿进行了修改、讨论。

2021年12月-2022年2月，中药标准管理办公室继续组织专家及药监系统内部相关处室人员进行了多次讨论，最终修订形成了《征求意见稿》。

本指导原则明确了冷冻干燥技术应用于中药饮片炮制的基本原则和基本要求，包括了鲜药材研究、冻干工艺研究、成品包装、质量标准研究、冻干饮片和传统干燥饮片的质量对比研究、稳定性和安全性评价等内容。

本指导原则中的“冷冻干燥”，是指将鲜药材经过预冻后，在真空条件下加热，水分直接从冰固体升华为蒸汽而除去的干燥技术。该定义是在参考生物制品、化学药制剂等使用冷冻干燥技术的概念、定义和原理后，结合中药饮片行业特点进行明确。

为保障用药安全，本指导原则对于毒性饮片、孕妇禁用或慎用的饮片，要求冻干饮片与普通干燥饮片作为对照，按照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则规定，进行单次给药毒性、重复给药毒性研究。并且研究过程必须在通过国家药监局药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的的实验室进行。

本指导原则适用于四川省内企业、研究单位使用冷冻干燥技术应用于中药（民族药）饮片干燥中的应用及质量研究，以及冻干饮片质量标准的申报。如国家药品监督管理部门发布了同类技术指导原则，本指导原则与之不符的，以国家局发布的指导原则为准。

附件

参与制订《四川省中药饮片冷冻干燥技术指导原则（征求意见稿）》的专家名单

主要执笔人：

黄勤挽     教  授       成都中医药大学药学院

赵卫权     调研员/博士   四川省药品监督管理局

李  楠     教  授       成都中医药大学药学院

余凌英     副教授       成都中医药大学药学院

专家团队：

伍丕娥   主任药师        原四川省食品药品检验检测院

谭  锐   教授/药典委员会委员  西南交通大学

杨安东   研究员          四川省中医药科学院

吴纯洁   教  授          成都中医药大学

周  娟   主任药师        四川省药品检验研究院