药物警戒快讯

2020年08月05日

第7期（总第207期）

内容提要

加拿大警示阿仑单抗的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、中风和肾小球性肾炎风险

加拿大卫生部评估含氯胺酮产品肝脏和胆管损伤的潜在风险

加拿大修改血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂产品专论警示动脉夹层和动脉瘤风险

欧盟警示米氮平失忆、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）的风险

欧盟警示舍曲林显微镜下结肠炎的风险

国家药品不良反应监测中心

国家药品监督管理局药品评价中心

http://www.cdr-adr.org.cn

加拿大警示阿仑单抗的噬血细胞性淋巴组织细胞

增生症、中风和肾小球性肾炎风险

2020年6月，加拿大卫生部发布公告称，在接受阿仑单抗（商品名为MabCampath）治疗的B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)患者中，有严重且有时致命的不良反应报告，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），中风(包括缺血性和出血性中风)和肾小球肾炎。阿仑单抗（商品名为MabCampath）的加拿大产品说明书已更新，纳入了修改后的安全性信息。

阿仑单抗（商品名为MabCampath）是一种单克隆抗体，用于之前未经治疗的进行性B-CLL患者的治疗；MabCampath也适用于烷基化剂治疗和氟达拉滨治疗失败的B-CLL患者的治疗。2019年10月，加拿大卫生部通报了商品名为LEMTRADA的阿仑单抗安全信息，包括噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、包括中风在内的严重心血管相关反应等。LEMTRADA是一种含有与MabCampath相同活性成分—阿仑单抗的药物，但其适应症不同，用于治疗多发性硬化症(MS)，且采用不同的给药剂量方案。当时，加拿大卫生部仅通报了与LEMTRADA有关的安全信息，因为确定的风险与MabCampath无关。

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）

HLH是一种危及生命的病理性免疫激活综合征，临床症状和体征表现为过度激活的全身炎症。症状包括但不限于发热、皮疹、淋巴结病、肝脾肿大和严重的血液异常。如果不及早发现和及时治疗，患者死亡率高。据报告，HLH症状在开始治疗后的数月内出现，通常与感染有关。

给消费者的信息

MabCampath用于治疗一种之前未经治疗过的血液和骨髓（骨骼内生成血细胞的海绵状组织）的癌症，这种癌症被称为进行性B细胞慢性淋巴细胞白血病(B-CLL)。当某些化疗不成功时，MabCampath也用于B-CLL患者的治疗。据报道，新的副作用包括免疫系统的过度刺激、中风以及肾脏炎症与使用MabCampath有关。这些副作用可能是严重的，危及生命甚至是致命的。

接受MabCampath治疗的患者如遇到下列症状，应立即与医务人员交流，这些症状可能与以下情况有关:

l 一种称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的炎症状态:持续发热，淋巴腺肿大，脾脏或肝脏肿大，挫伤和皮疹，以及血液指标异常。

l 中风(脑供血不足):面部下垂，一侧肢体无力，言语困难，以及突然的剧烈头痛。

l 肾小球肾炎:面部、手、脚和腹部肿胀，高血压，尿液呈粉红色、可乐样颜色或泡沫尿。

给医务人员的信息

严重的噬血细胞性淋巴组织细胞增多症(HLH)、中风(包括缺血性和出血性中风)和肾小球肾炎的病例已在接受MabCampath治疗的患者中报道。建议医务人员：

l 立即对出现病理性免疫激活症状的患者（症状和体征如上所述）进行评估，并考虑诊断为HLH。

l 告知患者中风的风险增加，并提供中风早期症状和体征的教育。

l 对临床显著变化的血肌酐及异常的镜检尿液分析进行监测，以上检查结果可能提示为肾小球性肾炎。

加拿大卫生部已与本品生产企业合作，更新了MabCampath加拿大产品说明书，以纳入这一新的安全信息。

（加拿大Health Canada网站）

原文链接如下：

https://healthycanadians.gc.ca/recall-alert-rappel-avis/hc-sc/2020/73387a-eng.php

加拿大卫生部评估含氯胺酮产品肝脏和

肝胆管损伤的潜在风险

2020年6月10日加拿大卫生部评估含氯胺酮的产品肝胆管损伤的潜在风险。

概况

加拿大卫生部在法国监管机构公布了使用含氯胺酮的产品肝脏和胆管受损的潜在风险的风险通报并更新了这些产品的产品安全信息后， 对该产品安全性风险进行评估。

氯胺酮在加拿大使用情况

加拿大批准含氯胺酮的产品由医务专业人员用于手术或医疗过程中使患者失去知觉（麻醉）。

氯胺酮自1972年以来在加拿大以商品名Ketalar进行销售，仅以10 mg / mL和50 mg / mL的注射剂形式提供，只能由医疗保健专业人员进行肌肉内或静脉内使用。氯胺酮的通用名药品也可在加拿大出售。

安全性评估结果

该评估是由法国监管机构发布的有关使用含氯胺酮产品可能引起肝脏和胆管损害的潜在风险的风险通报引发的。

加拿大卫生部审查了来自加拿大警戒数据库和已发表文献和临床研究的国际数据库的搜索信息。

加拿大卫生部的评估集中在针对许多患者进行的19项国际流行病学研究和22例与氯胺酮相关的肝脏和胆管损害的个例报告（21例国际病例和1例加拿大病例）。

由于各种研究方法的局限性，例如混杂因素的存在，先前存在肝损害的可能性，对这19项流行病学研究的回顾未能确认或驳斥肝脏和/或胆管损害与氯胺酮之间的关联性。在22例个案报告中，发现有1份报告与氯胺酮的使用很可能相关，有17份报告与氯胺酮的使用可能相关。一份报告可能无关，而3份报告没有足够的信息可供评估。在22例病例报告中，仅有1例来自加拿大，发现肝脏和胆管损伤可能与氯胺酮的使用有关。

流行病学研究和病例报告的发现表明：

氯胺酮产品使用数小时至数天可能会导致血液中的某些化学变化，提示肝功能异常或胆汁流量异常。

氯胺酮产品长时间（例如数月至数年）的使用可能与肝脏损害和引流胆管变粗有关。

如果患者停止使用氯胺酮，损害可能会逆转。

结论与行动

加拿大卫生部得出安全性评估结论，使用含氯胺酮的产品与对肝脏和胆管的损害之间存在潜在的联系。如果患者停止服用氯胺酮，这些损害可能会逆转。

加拿大卫生部将要求企业，更新所有含氯胺酮产品的产品安全性信息，以告知这种潜在风险，并建议在出现肝脏或胆管损伤的最初迹象时停止治疗。

加拿大卫生部将继续监测涉及氯胺酮的安全信息，以识别和评估潜在风险。如果发现新的健康风险，加拿大卫生部将采取适当和及时的行动。

原文链接如下：

https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00239

加拿大修改血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

产品专论警示动脉夹层和动脉瘤风险

加拿大卫生部在2020年6月的Health Product InfoWatch中发布消息，宣布修改血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR TKIs）类药品的加拿大产品专论（product monograph），在“警告和注意事项”、“上市后药品不良反应”和“消费者信息”中增加提示，警示该类药品的动脉夹层和动脉瘤风险。

给医务人员的关键信息

· 在VEGFR TKIs用药患者中已有发生动脉夹层的严重病例报告，包括患有和不患有高血压的患者。

· 有报告显示动脉瘤（包括动脉瘤破裂）与VEGFR TKIs使用有关。

涉及产品

此次共有10个产品修改了加拿大产品专论，分别为：卡博替尼（Cabozantinib，商品名：Cabometyx)、凡德他尼（Vandetanib，商品名：Caprelsa）、帕纳替尼（Ponatinib，商品名：Iclusig）、阿昔替尼（Axitinib，商品名：英立达Inlyta）、仑伐替尼（Lenvatinib，商品名：乐卫玛Lenvima）、索拉非尼（Sorafenib，商品名：多吉美Nexavar）、尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特Ofev）、瑞戈非尼（Regorafenib ，商品名：拜万戈Stivarga）、舒尼替尼（Sunitinib，商品名：索坦Sutent）、培唑帕尼（Pazopanib，商品名：维全特Votrient）。

（加拿大Health Canada网站）

原文链接如下：

https://www.canada.ca/en/health-canada/services/drugs-health-products/medeffect-canada/health-product-infowatch/june-2020.html

欧盟警示米氮平失忆、伴嗜酸粒细胞增多和

系统症状的药疹（DRESS）的风险

2020年6月22日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布信息，警示米氮平失忆、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）的风险。

建议

根据现有数据，PRAC得出结论，失忆、嗜酸性粒细胞增多和全身症状(DRESS)的药物反应风险与使用含米氮平的产品之间存在因果关系。

因此，含米氮平的药品上市许可持有人应在2个月内提交更改，以修订以下所述的产品信息（新增文本加下划线）：

产品特性修改内容

1．特别警告和使用注意事项

严重的皮肤不良反应

PRAC关于信号的建议

严重的皮肤不良反应（SCAR），包括史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS），中毒性表皮坏死松解症（TEN），与伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）的药物反应，大疱性皮炎和多形性红斑，可能威胁生命或致命。 据报道与米氮平治疗有关。

如果出现提示的这些反应的体征和症状，应立即停用米氮平。

如果患者使用米氮平发生了上述反应之一，则不得在任何时候重新开始使用米氮平进行治疗。

2．不良影响

安全概况摘要

严重的皮肤不良反应(疤痕)，包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)、中毒性表皮坏死松解症(10例)、伴有嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应(DRESS)、大疱性皮炎和多形红斑已被报道与米氮平治疗相关。

不良反应项-皮肤和皮下组织疾病

伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹(DRESS)

频率：尚不清楚

不良反应项-神经系统疾病表

频率“常见”：失忆*

*大多数情况下，病人在停药后康复。

说明书修改内容

1. 使用米氮平之前需要了解的内容

不使用或在服用米氮平前告诉医生（米氮平）：

服用米氮平或其他药物后，如果曾出现过严重的皮疹或皮肤剥落、疱疹和/或口腔溃疡。

特别注意：

严重的皮肤反应包括史蒂文斯-约翰逊综合征(SJS)，中毒性表皮坏死松解症(10例)、嗜酸性粒细胞增多和全身症状药物反应 (DRESS)已被报道与米氮平治疗相关。如果注意到描述的任何与这些严重皮肤反应有关的症状，请立即停止使用并寻求医疗帮助。

如果曾经出现过任何严重的皮肤反应，不应该重新开始使用米氮平治疗。

2. 可能的副作用

停止使用米氮平，如果出现以下严重副作用，请立即联系医生或寻求医疗帮助：

频率尚不清楚：

•躯干上的红色斑点，是靶点样的斑点或圆形，通常有中央疱疹、皮肤剥落、口腔、喉咙、鼻子、生殖器和眼睛溃疡。这些严重的皮疹可先于发烧和流感样症状（Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症）。

•广泛皮疹、体温升高和淋巴结肿大（DRESS或药物超敏综合征）。

频率“常见”：记忆问题，在大多数情况下，当治疗停止时，问题得到解决。

（欧盟EMA网站）

原文链接如下：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-may-2020-prac-meeting_en.pdf

欧盟警示舍曲林显微镜下结肠炎的风险

2020年6月22日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布信息，警示舍曲林显微镜下结肠炎的风险。

建议

在考虑了EudraVigilance和文献中的可用证据之后，PRAC同意含舍曲林的药用产品的药品上市许可持有人（MAH）应在2个月内提交变更，以如下所述修改产品信息（带下划线的新文本）：

产品特性修改内容

不良影响：

胃肠道功能紊乱

频率“未知”：结肠炎显微镜可见

说明书修改内容

可能的副作用：

未知：不能从现有数据估计频率

结肠炎（引起腹泻）

（欧盟EMA网站）

原文链接如下：

https://www.ema.europa.eu/en/documents/prac-recommendation/prac-recommendations-signals-adopted-11-14-may-2020-prac-meeting_en.pdf